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肿瘤标志物

  • 拼音:zhǒng liú biāo zhì wù 英文:tumor marker(TM)

概述

   1847年,本周氏蛋白的发现,标志着肿瘤标志物的诞生。在其发展史大致分为四个阶段:第一阶段,1846-1928年,发现了本周氏蛋白;第二阶段,1929-1962年,在肿瘤发生时,发现一些激素、酶、同工酶和蛋白异常;大三阶段,1963-1975年,以发现胚胎蛋白为标志,如甲胎蛋白(AFP)癌胚抗原(CEA),两标志物的发现推动了肿瘤标志物的临床应用;第四阶段,1976年至今,肿瘤标志物进入了分子水平。大量的肿瘤标志物随单克隆技术诞生而涌现,许多癌细胞产生的物质都有了相应的抗体,如CA125等。

    所谓肿瘤标志物,是指特征性存在与恶性肿瘤细胞或由恶性肿瘤细胞异常产生的物质或是宿主对肿瘤反应而产生的物质,这些物质明显异常,标志肿瘤的存在。可用于肿瘤的辅助争端、治疗治疗、疗效观察、复发监测和预后评价。

    肿瘤标志物可来源于肿瘤细胞的代谢产物、分化紊乱的细胞基因产物,肿瘤细胞坏死崩解产物、癌基因、抑癌基因及其产物和宿主反应类产物。有意思的是,同一种肿瘤可能有不知一种标志物,同一种标志物也可能会在不同的肿瘤中出现。这一特点为肿瘤的临床检测提供了更灵活多样的组合方式。

常用检测技术

1.免疫学技术

    免疫学技术是目前临床最常用的肿瘤标志物检测技术,主要包括酶联免吸附测定(ELISA)化学发光技术(CLIA)、和放射免疫技术(RIA)等。该类技术通过抗原抗体反应的特异性与标志物敏感性相结合,具有特异、敏感、快速等优点,且试剂标准化,操作简便,易于自动化,可定性、定量检测肿瘤细胞分泌到体液中的各种具有免疫原性的肿瘤标志物。

2.生物化学技术

    生物化学技术的主要特点是:①操作温和,对所检测组分的天然结构和功能的损害小。②微量或痕量分析。③分辨率高,可明确区分结构或性质及其相似的物质。常用于肿瘤标志物检测的生化技术有电泳法、酶生物学活性发等,适合用于各种酶及同工酶的测定。

3.免疫组化技术

    免疫组化技术可以从形态学上明确细胞分化、增殖和功能变化情况,因而有助于确定肿瘤组织学类型、临床特征和预后判断的分析。常用的方法有免疫荧光技术、免疫酶技术和免疫金属技术。

4.基因诊断技术

    主要包括核酸分子杂交聚合酶链式反应(PCR)限制酶酶谱分析单链构象多态性分析以及DNA序列测定、差异显示等技术。基因诊断技术目前已应用于肿瘤的分子诊断和病因学研究,用以分析和检测癌基因、抑癌基因的表达水平及其DNA序列结构的改变。该技术拥有高灵敏和高特异度,并可以在基因水平查明变化情况的特点。

5.蛋白质技术

蛋白质技术可以应用于肿瘤标志物的筛选和坚定、肿瘤的发生机制、肿瘤分类及疗效评价等方面的研究

肿瘤标志物的检测及临床意义

1.胚胎性抗原

(1)甲胎蛋白(AFP)

    AFP在胚胎期是功能蛋白,合成于卵黄囊、肝和小肠,脐带血含量为1000-5000μg/L,1年内降为成人水平<40μg/L,终生不变。AFP在临床上用于以下辅助诊断:(1)产前诊断胎儿宫内死亡、神经管畸形无脑儿脊柱裂。(2)急慢性肝炎,在1100例肝炎患者测定中发现16.7%AFP20-90μg/L,8.7%90-400μg/L,2.8%400-1000μg/L,其中1例维持1000μg/L以上达6周,后逐步下降。(3)原发性肝细胞癌约70%以上AFP在400μg/L以上,多逐渐升高,亦有不高于400μg/L,甚至在正常水平的患者。

    AFP异质体,是指肝细胞癌产生的AFP与新生肝合成的在糖基链的量上有区别,因此可用Con-A(刀豆凝集素-A)来区别,异质体亲和力大,胚胎AFP则亲和力小,可用电泳方法来区别肝细胞来源与肝癌细胞来源的AFP。

(2)癌胚抗原(CEA)

    CEA是一种酸性糖蛋白,胚胎期在小肠、肝脏、胰腺合成,成人血清含量极低(<5μg/L ,29如吸烟者为15-20μg/L,6.5%可达20-40μg/L )。 CEAl965年被发现时,认为是结肠癌的标志物(60%-90%患者升高),但以后发现胰腺癌(80%)、胃癌(60%)、肺癌(75%)和乳腺癌(60%)也有较高表达。

糖类抗原

(1)CA19-9

    CAl9-9为唾液酸化的乳-N-岩藻戊糖II,是一种类粘蛋白的糖蛋白成分,与Lewis血型成分有关。血清内正常值<37U/mL(>95%),异常升高也是在多种肿瘤出现,如79%胰腺癌、58%结肠癌、49%肝癌、67%胃癌、67如胆囊癌、肺癌、乳腺癌皆有10%左右是升高的。

(2)CA-125

    最初认为是卵巢癌特异的,但深入研究,它也是一种广谱的标志物。正常值以35U/ml为界,82.2%卵巢癌、58%胰腺癌、32%肺癌,及其他非妇科肿瘤皆有不同程度的升高,但作为卵巢癌的辅助诊断是个重要的标志物,与病程有关。

(3)CA72-4

    CA72-4是一种高分子量糖蛋白,正常人血清中含量<6U/ml,异常升高在各种消化道肿瘤卵巢癌均可产生。对于胃癌的检测特异性较高,以>6U/ml为 临界值。良性胃病仅<1%者升高,而胃癌升高者比例可达42.6%,如与CAl9-9同时检测,阳性率可达56%。

(4)CAl5-3

    是乳腺细胞上皮表面糖蛋白的变异体,近年推出作为乳腺癌标志物,正常<40U/ml哺乳期妇女或良性乳腺肿瘤皆低于此值。乳腺癌晚期100%,其他 期75%此值明显升高。同样,该标志物也是广谱的,可见于50%肝细胞癌、53%肺癌、34%卵巢癌患者。由于CEA在乳腺癌中也有诊断价值,如两者联合将可提高10%阳性率。

蛋白质抗原

(1)细胞角蛋白19 (CYFRA21-1)

    细胞角蛋白是细胞体的中间丝,根据其分子量和等电点不同可分为20种不同类型,其中细胞角蛋白19在肺癌诊断中有很大价值,是小细胞肺癌的重要标志物。在肺癌的血清浓度阈值为2.2μg/L,其敏感性、特异性及准确性分别为57.7%、91.9%和64.9%。从组织学角度看,鳞癌的敏感性 (76.5%)较腺癌(47.8%)为高,也高于SCC对两者的诊断率。细胞角蛋白19与CEA联合应用,诊断非小细胞肺癌符合率已可达到78%。

(2)β2-microglobulin

    表达在大多数有核细胞表面,是HLA-A、B和-C抗原的一分子量为11800链。临床上多用于证实淋巴增殖性疾病,如白血病、淋巴瘤及多发性骨髓瘤。其水平与肿瘤细胞数量、生长速率、预后及疾病活动性有关。例如骨髓瘤β2-microglobulin水平高于4.O mg/L时,预示生存时间短,高于6.0mg/L时,对化疗反应不敏感。此外,根据此水平还可为骨髓瘤患者分期。

(3)前列腺特异性抗原(PSA)

    PSA是目前诊断前列腺癌最敏感的指标,可用于前列腺癌的早期诊断、监测治疗及预测复发。PSA是由前列腺上皮细胞产生的一种大分子糖蛋白,它具有极高的组织器官特异性。正常人体血清内PSA <4μg/L,这个正常值有随年龄增长的趋势。<50岁者一般低于4.0μg/L,50-55岁为4.4μg/L,60-69岁为6.8μg/L,>70岁可达7.7μg/L,异常升高预示有患前列腺癌的可能。以 >4μg/L为临界值,早期前列腺癌63%-70%阳性,总阳性率可达69-92.5%。有报告,PSA值如为4.0-10.0μg/L,特异性相对较低,只有25%确诊前列腺癌;但>10.Oμg/L者,往往又是晚期前列腺癌,失去早期治疗时机,这是个急待解决的问题。PSA在血清中以多种形式存在,它主要与蛋白酶抑制物形成复合物。然而,另一种PSA即游离PSA(f-PSA),不与蛋白酶抑制物结合。由于未知的原因,前列腺癌患者血清f-PSA百分比比正常人和前列腺良性疾患为低。因此,测定PSA的类型和百分比有利于鉴定前列腺良性和恶性疾患,f-PSA百分比较低可能是前列腺癌恶性度较高。而f-PSA百分比受年龄、前列腺大小和总PSA(tPSA)水平影响,据报告,50-55岁 f-PSA临界值应<20%,60-69岁应<20%,70-75岁<28%,固定临界值应是<25%(占PSA的量).有报告773例经组织学证实的患者(379例前列腺癌,394例良性前列腺病)f-PSA在0.2-5.0μg/L,百分比从20%-52%,而前列腺癌组为12%,良性组为18%。 国内报告,如以t-PSA>4.2μg/L为诊断标准,其敏感性 为 l00%,特异性仅 68%,符合率为74%;如以fPSA/tPSA(F/T)值<O.11为诊断标准,其敏感性为85%,特异性98%,符合率96%;如以tPSA>4.2μg/L,同时F/T<0.11为诊断标准,其敏感性为86%,特异性为99%,符合率97%。可见,最后一个指标为最佳。

酶类

(1)神经原特异性烯醇化酶(NSE)

    血清NSE是神经内分泌肿瘤的特异性标志,如神经母细胞瘤甲状腺髓质癌小细胞肺癌(70%升高)。正常人血清NSE水平<12.5U/ml目前,NSE已作为小细胞肺癌重要标志物之一。

(2)前列腺酸性磷酸酶(PACP)

    主要用于诊断前列腺癌,但诊断价值不及PSA。

激素类

(1)β-HCG

    是一存在于胎盘中的糖蛋白激素,分于量为45000,当怀孕时血与尿中水平上升,正常血中只含微量。以特殊的免疫试验可测定HCG的β亚单位。由于60%以上的非精原细胞瘤患者体内HCG上升,所以β-HCG的测定可监视非精原细胞瘤的治疗反应及复发状况,甚至有些肿瘤复发可在临床体征出现前几周或几个月通过测定HCG查出。对于妇科恶性肿瘤,除了测定完整的HCG游离的β亚单位外,还可测定尿与血中的促性腺激素的片段,称之为β核心(β-core)。联合测定尿中β-core与血中CAl2.5可对临床卵巢癌的诊断提供有意义的信息。

(2)人胎盘催乳素(HPL)

(3)促肾上腺皮质激素(ACTH)

(4)生长激素(GH)

(5)甲状旁腺激素(PTH)

影响血液和体液中肿瘤标志物浓度的因素

1.肿瘤的大小和肿瘤细胞的数目:

 肿瘤越大细胞越多,肿瘤标志物的浓度越高。

  

2.肿瘤细胞合成和分泌肿瘤标志物的速度:

 肿瘤细胞合成和分泌肿瘤标志物的速度越快,血液循环中肿瘤标志物的浓度越高。

  

3.肿瘤组织的血液供应好坏:

 若血液供应差,血液循环中肿瘤标志物的浓度低。

  

4.肿瘤细胞是否有坏死和坏死的程度:

 肿瘤细胞坏死后,释放出大量肿瘤标志物,使肿瘤局部和血液中肿瘤标志物的浓度升高。

  

5.肿瘤细胞的分化程度和肿瘤的分期:

 肿瘤细胞分化程度越差,恶性程度越高,越晚期,产生的肿瘤标志物越多。

  

6.肿瘤细胞是否表达和合成肿瘤标志物:

 有些肿瘤细胞不表达、不携带肿瘤标志物,则在血液和体液中就检测不到。

 

7.肿瘤标志物在体内的降解和排泄速度:

 若肝、肾功能差,排泄速度慢,则肿瘤标志物在体内可异常升高。




扩展阅读:

参考资料:

《临床肿瘤学》

所属分类:

肿瘤-肿瘤简述

开放式分类:

医学  肿瘤

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  • 创建者:猛猛 (2013/7/11 17:06:54)
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  • 最近更新:益康 (2013/8/3 23:02:45)

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